Элиминация
Элиминация — суммарный результат биотрансформации и экскреции вещестза из организма.
Биотрансформация
Биотрансформация — преимущественно осуществляется в печени, но может быть также в стенке желудка и кишечника, в почках, сердце, легких, мозге, в крови и пр., хотя и с меньшей интенсивностью.
Биотрансформации в печени предшествует процесс захвата из крови циркулирующего вещества специальными белками — лигандина-ми. Только фиксированные в печени вещества подвергаются воздействию ферментов.
Сама биотрансформация осуществляется в два этапа. Первый этап происходит при участии монооксигеназной системы (МОС), основными компонентами которой являются цито-хром Р-450 и НАДФ. С помощью названного цитохрома липидорастворимыс вещества подвергаются окислительному деалкилированию, дезаминированию, декарбоксилированию, а некоторые вещества — восстановлению (например, нитрогруппа левомицетина превращается в аминогруппу). Образовавшиеся метаболиты становятся более полярными, растворимыми в воде, утрачивают липидорастворимость и способность проникать в ткани. Они в большинстве случаев утрачивают фармакологическую активность и выводятся почками.
Однако, в процессе биотрансформации могут образовыватся активные метаболиты, иногда выводимые из организма медленнее, чем исходные вещества. Это относится к сибазону (диазе-паму, седуксену), новокаинамиду, клафорану, циклофосфамиду и пр.
Биотрансформация может привести к образованию токсических метаболитов из сравнительно малотоксичных веществ. Это явление называется летальным синтезом. Так из метанола, сравнительно слабо токсичного вещества, образуются формальдегид и муравьиная кислота, высоко токсичные вещества, которые вызывают отравление с большими последствиями, включая необратимую слепоту (см. II том). Токсические метаболиты (гликолевая, глиокисло-вая, муравьиная и щавелевая кислоты) образуются из этиленгликоля; из мало токсического паратиона, путем замещения молекулы серы на кислород, образуется параоксон — мощный ингибитор холинэстеразы.
Целый ряд веществ превращается в так называемые «реактивные метаболиты», утратившие способность вызывать свой фармакологический эффект, но жадно связывающиеся с компонентами клеточных мембран, ферментами, пуриновы-ми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот и пр. Таких метаболитов образуется немного, но при повторном введении исходного вещества они накапливаются и вызывают повреж
24
ГЛАВА 2. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТОКСИКОКИНЕТИКИ
дения печени (и других органов, где есть моноок-сигеназная система) и другие нежелательные эффекты (тератогенный, мутагенный, канцерогенный, аллергизирующий). К веществам, способным превращаться в «реактивные метаболиты», относятся: ипразид, парацетамол, карбамазепин. дифенин, фенобарбитал, димедрол, октадин, три-метоприм и др. Образование таких метаболитов особенно сказывается при хронических отравлениях или при длительном применении даже терапевтических доз.
Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином, глутатионом и другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты характеризуются высокой полярностью и растворимостью в воде, поэтому они быстро выводятся почками. Они утрачивают способность растворяться в липидах, проникать в ткани и вызывать фармакологический эффект, свойственный исходному веществу.
Скорость второго этапа биотрансформации зависит от физико-химических свойств вещества, активности участвующих в этом процессе ферментов, функциональной активности печени, возраста человека и пр.■

Страницы: 1 … 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 … 616